近紅外過程分析技術在製藥行業品質控制中的應用

2023/07/26

PAT技術說明及NIR基本原理

近年來，過程分析技術（PAT）在製藥行業越來越受到重視，包括美國FDA 在內的官方機構正在積極推動應用PAT 技術，力圖從過程、技術上保證藥品的品質，改變目前只能依靠嚴格和生硬的認證規範的現狀。
PAT 技術能夠為製藥行業帶來好處如下：1.消除產品品質的隱患。2.提高生產效率。3.實現產品品質是能從生產過程中預見的，而不單單是被檢測出來的。4.節省分析成本。
近紅外（Near IR, NIR）光譜儀與經典的中紅外光譜具有相似的資訊來源，主要包含分子中C-H、N-H、O-H 等含氫化學鍵的倍頻和泛頻吸收資訊，非常適合於藥品等有機組成物質的品質分析和控制。與中紅外相比，NIR 具有穿透力強、無需樣品前製備、無樣品破壞、適於定量分析、可透過光纖進行遠距離線上檢測等特點。
由於具有這些特點，近年來NIR 已經發展成了一種應用最普遍的PAT 技術之一。在製藥行業，NIR 目前已廣泛用於原料進貨驗收時的品質鑑別、原料投放前的品質分析，混合、乾燥、壓片、包衣等過程線上檢測及終產品原位非破壞性分析。另外，NIR 技術還被原料藥生產企業用於化學反應過程線上檢測，生化製藥企業將其用於發酵過程以即時檢測發酵罐中各種營養成分和發酵產物的變化。圖1 以固體製劑生產過程為例，顯示近紅外技術在各環節品質控制中的作用。

圖1. 近紅外技術在固體製劑生產過程各環節品質控制中的應用

1．原料檢驗

原料是一切工業生產的起點，原料檢驗是過程品質分析和控制的源頭，NIR 技術用於原料品質鑑別是PAT 技術在生產過程前端的應用。在製藥行業中，各種原料如藥物活性成分、添加劑、賦型劑等通常需要在進入庫存前進行各項指標的檢驗，以確保合格的原料分門別類進入庫存。原料檢測的內容除化學組成、純度等化學性質外，還包含一些物理指標如顆粒大小、晶型、密度等。傳統的原料鑑別方法是隨機抽樣到實驗室使用濕化學方法和物理方法進行檢測，一個樣品的檢測往往需用到紅外、層析、滴定儀等多種儀器，檢測報告需要幾小時甚至一天的時間才能得到。
NIR技術的應用使得原料檢驗工作可以直接在倉庫或卸貨現場進行，甚至不需打開樣品內包裝，分析時間只需幾秒鐘。ThermoFisher公司Antaris Series傅立葉近紅外分析儀的RESULT操作平臺採用獨特的基於Workflow的設計思想，樣品所有檢驗資訊如鑑別結果、純度、顆粒大小等只需幾秒鐘即可自動顯示在操作人員面前，所有操作過程完全按照使用者預訂的SOP進行，不需進行人為判斷，系統完全符合FDA 21 CFR Part 11 規範。圖2和圖3分別為用於原料現場檢測的Antaris MX 傅立葉近紅外分析儀和RESULT 操作平臺及其原料檢測報告實例。

圖2. 用於原料現場檢測的Antaris MX近紅外分析儀

圖3. RESULT操作平臺和原料檢測報告實例

2．藥品生產單元操作過程即時監控

製藥生產過程由一系列單元操作如混合、乾燥、造粒、壓片、包衣等組成，每一項單元操作技術參數的變化都會影響到最終產品的品質；目前，有些單元操作如混合、乾燥、中藥提取、分離純化等由於缺乏有效的過程檢測手段，大多只能根據經驗決定過程是否完成，成為藥品生產過程品質控制的盲點。NIR技術為這些單元操作提供了有效的過程檢測手段，能夠實現這些單元設備的數位化和定量化運行。

圖4. Antaris Target專用混合過程線上檢測儀

圖5. 流化床乾燥過程NIR線上檢測示意圖

圖6. Antaris MX 過程分析儀

2.1 混合過程

混合是影響藥品品質的關鍵單元操作之一。混合的目的是保證藥物活性成分和其它各種添加劑的均勻分佈，最終保證產品含量的一致性。混合不完全或“過混合”都會帶來產品含量不均勻，導致成批產品不合格。傳統的避免混合不均勻的方法是在混合過程按經驗值進行一段時間後，停下混合罐，抽樣到實驗室進行分析，這種方法非常費時費力；為此，近年來出現了許多探討應用NIR 技術進行混合過程線上檢測的文獻。

ThermoFisher 公司最新推出的Antaris Target專用混合過程線上檢測儀（如圖4）為NIR 技術用於混合過程線上檢測實現了從研究到實際應用。該儀器採用了多項專利技術，是世界上體積最小、重量最輕的傅立葉線上混合過程分析，能夠直接安裝於混合灌頂部，隨混合罐一起轉動，自動採集混料過程物料的IR 光譜，採用軟體內置的移動視窗平均演算法計算光譜間的標準差，通過無線通訊，在工作站上即時顯示物料均勻度動態變換趨勢圖；通過建立校正模型還可以對特定指標含量隨時間的變化進行線上檢測。

2.2 乾燥過程

乾燥是固體製劑生產過程中最普遍的單元操作之一，濕度是乾燥過程最關鍵的指標，通常必須採用濕化學方法在乾燥終點對物料進行檢測以判斷是否達到要求。有許多研究已經顯示NIR 技術適合於對流化床乾燥過程中物料濕度的變化情況進行線上檢測。圖5 是一個使用NIR 光纖探頭線上檢測流化床乾燥過程的示意圖。圖6 是ThermoFisher 公司最新的Antaris MX 多通道過程分析儀，它採用了最先進的ParaLux NIR Illumination 系統，能夠同步監測流化床乾燥器各個部位物料濕度變化情況，專業的光纖探頭能夠自動撤回和清洗，通過與DCS 等控制系統集成，能夠實現流化床乾燥器的全自動控制。

2.3 其它過程檢測

原料藥廠家經常需要對反應釜或發酵罐進行過程監測，以保證最佳的產品收率。在化學反應過程中，NIR 技術可以即時檢測反應釜中底物濃度和反應產物濃度隨時間變化的趨勢，在發酵過程中，NIR 技術可用於即時監測各種營養成分、菌體及發酵產物的狀況。此類應用通常可以通過使用光纖探頭進行遠距離監測。在壓片、包衣等過程中，NIR 技術可以用來測定固體製劑的物化參數如硬度、包衣厚度等。

3．成品品質檢驗

成品檢驗是藥品在進入市場前必須經過的最後一道品質控制程式，它直接關係到消費者的用藥安全。通常，傳統的濕化學方法需要經過複雜的樣品處理，如藥片需經過去除包衣、溶解、過濾、定容後才能使用HPLC等儀器進行分析；粉針劑的水分含量影響到產品保質期，是品質檢驗最關鍵的指標之一，傳統方法在分析前必須打開西林瓶，使用GC、LOD或Karl Fisher滴定法對水分含量進行測定。這些傳統方法均需要破壞樣品，且檢測速度慢，因此只能隨機進行抽樣檢查。NIR技術快速、無損的特點使其非常適合用於成品品質檢驗。例如，藥片的NIR漫反射光譜非常適合於分析藥片的包衣成分和包衣厚度等表面資訊，但如果需要對包衣裡面的藥物活性成分含量一致性進行檢測，使用NIR穿透光譜資訊將更有效。ThermoFisher公司Antaris II傅立葉近紅外分析儀的藥片分析系統（圖7）能夠在不破壞藥錠的情況下，同時測定藥錠或膠囊的漫反射和穿透光譜資訊（圖8），只需一次掃描，幾秒鐘內即可以同時得到藥錠包衣成分資訊和活性成分含量一致性檢測報告。玻璃對NIR無吸收，NIR可直接穿過玻璃瓶對粉針劑樣品進行漫反射分析，在測定水分含量的同時得到藥物活性等指標資訊。

圖7. Antaris 藥片分析儀（可同時進行穿射和反射分析）

圖8. 藥片/膠囊同時穿透和漫反射分析示意圖

隨著NIR儀器技術的發展和製藥企業對質控手段要求的不斷提高，NIR技術因其較傳統技術所不可比擬的快速、高效、非破壞、綠色環保等特點，近年來作為一種企業內部品質控制手段在歐美製藥企業得到了廣泛應用。但是，NIR技術畢竟是一種二次分析技術，應用前需要以傳統分析技術為基礎建立科學的校正模型，且需要對校正模型進行嚴格、科學的驗證，方可投入實際使用。儀器在運行過程中還需要根據樣品變異情況對校正模型進行維護和重新驗證，才能確保檢測結果的可靠性。由於校正模型的建立過程相對複雜，因此模型資料資源分享和方法轉移也是NIR技術成功推廣應用的關鍵，它取決於NIR儀器系統與系統間的重現性和儀器自身的穩定性。

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Antaris II