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單分散高分子微粒生產

2021/11/24

前言-傳統生產微粒方法存在許多限制

聚合物微粒在診斷上有許多應用,例如:藥物分析和輸送或 DNA純化。對於此類應用,通常需要精確控制粒徑分佈以提高重複性,因為大小會影響藥物或化學物質的輸送、釋放速度及劑量。
微粒生產的傳統方法包括溶劑蒸發、乳化聚合、分散聚合和噴霧乾燥[1],這些通常會導致微粒粒徑分佈較廣(較大的多分散性)、較差的再現性、有限的功能和較不可調的形態[2],因此液滴微流體技術已被使用來克服這些限制。微流體技術在微觀尺度上能更好控制多液流,它允許生成微粒粒徑更一致(具有更高單分散性,~ 5% CV) 和複雜形狀及結構。許多乳化液滴可以在紫外線照射下聚合(通常是固化),這個最後一步固化可以在微流體系統中完成,一般在下游通道中用紫外線照射液滴。

在此短篇的應用實例中,我們介紹了一種用於聚合物微粒合成的 Fluigent 微流體解決方案,允許線上生產具有高單分散性(2% CV)的微粒,並可通過紫外光聚合。

材料

微流體系統:

  • Raydrop微流體液滴生產晶片
  • Spacing device 液滴間隔裝置
  • LineUpTM Flow EZ 2 bar 氣壓驅動液流控制器
  • Flow Unit M (x2) and L (x1) 流量計
  • UV light 紫外光源

試劑:

  • 連續相及間隔液:
    • 含有1% Tween 20的蒸餾水 
  • 分散相:
    • 固化樹脂Radcure Generic 7  (一種非商業取得的樹脂。然而任何種類的生物相容紫外線固化聚合物皆可使用相同的方法) 
    • Ethyl acetate 50%
    • Photoinitiator TPO 1% (peak absorbance at 395 nm)

軟體:

  • All-in-one Fluigent software 

聚合物微粒生成

單分散聚合物微粒生成主要有三步驟:

  • 單分散液滴的產生
  • 液滴間隔
  • 紫外照射使液滴固化

圖1:聚合物微粒生成裝置圖解

圖2:聚合物微粒生成裝置照片

1. 單分散液滴的產生
兩個氣壓驅動的液流控制器 (Flow EZ 2 bar)連接到兩個分別含有聚合物 (分散相)和1% Tween 20蒸餾水(連續相)的 P-CAP樣品容器,從樣品容器通過管道連接到 Raydrop晶片的入口,中間經過的流量計M可進行流量測量和控制。分散相經由Raydrop的內部毛細管以 5 µL/min 的流速注入,然後連續相以25 µL/min的流速輸送到 Raydrop晶片腔體。在Raydrop晶片內的兩個毛細管之間的交叉點會產生液滴(圖 3)。使用上述流速,液滴可以1 Hz的頻率、直徑約 100 µm的尺寸生產出來。
 

圖3:聚合物微粒生成過程照片

2. 液滴間隔
液滴一旦產生,將以降低的流速離開 Raydrop 裝置 (這是由於Raydrop下游通道與出口管道的內徑差)。為了避免在聚合過程中被紫外線堵塞,強烈建議增加液滴之間的間距。液滴之間的間距可以通過注射液體以共流方式進入外管,因此添加了間隔裝置(T 型接頭)到出口管中(圖 1)。含 1% Tween 20 的蒸餾水(連續相)以 250 µL/min 的流速注入間隔裝置。
3. 紫外照射使液滴固化
在液滴間距拉大之後,使用95-100 mW /cm² 的紫外線照射,以使聚合物液滴產生固化。

結果-微流體技術可獲得單分散微粒

聚合物微粒合成後,將微粒回收到培養皿中並在顯微鏡下進行分析。圖 4 顯示了固化後的聚合微粒,我們可以觀察到平均直徑83 µm的微粒和一致的尺寸分佈 (窄的多分散性,±1 µm),另外也注意到由於聚合過程中收縮所導致的微粒尺寸小於液滴。這次我們生成了 83 µm 的顆粒直徑,但通過改變連續相和分散相的流速,可以獲得不同的粒徑。

圖4:聚合物微粒在顯微鏡放大觀察下的結果 (左:5X;右:10X)

結論-解決了傳統方法中普遍遇到的微粒生產限制

聚合物微粒在生物醫學領域有許多應用,在此短篇的應用實例中,我們提出了一種可重現的聚合物微粒生產解決方案,包括線上液滴生成、間隔和聚合。該系統允許生產窄分佈的微粒,解決了傳統方法中普遍遇到的微粒生產限制。

參考文獻

1. Saralidze, K., Koole, L. H. & Knetsch, M. L. W. Polymeric microspheres for medical applications. Materials (Basel). 3, 3537–3564 (2010).
2. Li, W. et al. Microfluidic fabrication of microparticles for biomedical applications. 47, 5646–5683 (2019).

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